Le malattie rare del metabolismo sono congenite, circa 1 neonato ogni 1000 ne è affetto. Più di 500 malattie sono attribuibili a difetti metabolici congeniti


immagine di una cellula umana

Le malattie rare del metabolismo sono malattie congenite che comprendono un esteso gruppo eterogeneo di condizioni causate da un deficit specifico di una delle vie metaboliche. Sono causate cioè da un’alterazione di quei processi biochimici che consentono alla cellula di utilizzare e scomporre sostanze come i carboidrati (zuccheri), le proteine e i lipidi in composti più semplici per ricavarne energia.

L’energia è necessaria alla cellula per mantenere le sue funzioni biologiche vitali al fine di consentire la crescita dei tessuti, l’attività di contrazione dei muscoli, del cuore, la trasmissione sinaptica, l’allontanamento delle sostanze tossiche ecc.

Esistono diversi criteri di classificazione delle malattie metaboliche. In rapporto al tipo di metabolita, cioè di sostanza o di organo cellulare coinvolto nel causare la sintomatologia, si distinguono:

  • malattie del metabolismo dei carboidrati
  • malattie del metabolismo degli aminoacidi
  • malattie del metabolismo dei lipidi
  • malattie lisosomiali:
    • da accumulo
    • da deficit di degradazione delle glicoproteine
    • da alterato trasporto degli enzimi e dei substrati lisosomiali
  • disordini congeniti della glicosilazione
  • malattie perossisomiali
  • malattie mitocondriali
  • malattie del  metabolismo delle purine e pirimidine
  • malattie del metabolismo intermedio
  • iperammoniemie
  • malattie del metabolismo di alcuni metalli
  • malattie da alterazione dei neurotrasmettitori.

Alcuni esempi di malattie congenite del metabolismo sono: le aminoacidopatie, i disturbi del metabolismo dei carboidrati, del ciclo dell’urea, delle lipoproteine, delle porfirie, delle purine e pirimidine, le mucopolisaccaridosi, le malattie da accumulo di lipidi, le malattie mitocondriali, la malattia di Farber, le malattie del metabolismo del rame, del ferro, la malattia di Wilson.

Considerate nel loro insieme, le malattie congenite del metabolismo sono relativamente frequenti, si stima che circa 1 neonato ogni 1000 ne sia affetto.

Più di 500 malattie sono attualmente attribuibili a difetti metabolici congeniti.

Le malattie rare del metabolismo sono patologie genetiche causate da mutazioni di geni responsabili del deficit parziale o totale di un enzima o di una proteina che ha la funzione di sintetizzare, trasportare, strutturare, degradare o altro ancora specifici metaboliti (o composti) all’interno della cellula.

Le conseguenze di quest’alterazione possono essere:

  • accumulo del metabolita a monte del difetto
  • mancanza o riduzione della quantità del prodotto finale a valle del blocco enzimatico
  • attivazione di vie metaboliche collaterali con produzione di sostanze tossiche.

Le malattie congenite del metabolismo si ereditano con modalità autosomica recessiva (i genitori di un bambino con malattia autosomica recessiva sono sani, ma entrambi portatori di una mutazione del gene per quella malattia, cioè solo una delle due copie del gene è mutata, l’altra no. Il bambino affetto ha entrambe le copie del gene mutate poiché eredita un gene malato dal padre e un gene malato dalla madre).

A volte l’ereditarietà è legata al cromosoma X, più raramente il modello di trasmissione è autosomico dominante (una mutazione autosomica dominante può essere trasmessa ad un figlio da un genitore che è ammalato).

Le malattie dovute ad un difetto del DNA mitocondriale seguono un tipo di ereditarietà differente, di linea materna. Altre patologie mitocondriali seguono un modello di ereditarietà nucleare.

Le malattie del metabolismo sono multisistemiche, cioè colpiscono in genere più organi ed apparati. Il loro esordio è variabile.

Le forme ad esordio neonatale si manifestano con:

  • difficoltà nell’alimentazione
  • vomito ricorrente
  • acidosi metabolica
  • disturbi del tono muscolare
  • ritardo
  • convulsioni ed encefalopatia
  • raramente dismorfie.

In età successive, si osservano manifestazioni sistemiche come:

  • ritardo di crescita
  • epatomegalia
  • cardiomegalia
  • anomalie scheletriche.

Il coinvolgimento neurologico è costante e si manifesta con ritardo psicomotorio di grado variabile, disturbi comportamentali, deficit neurosensoriali, alterazioni del tono e della forza muscolare e epilessia.

All’anamnesi, si rileva una storia di progressivo peggioramento clinico e nella storia familiare sono spesso rilevabili rapporti di consanguineità tra i genitori o mortalità nel periodo neonatale.

Il decorso clinico si differenzia, quindi, da altre malattie genetiche o da quelle da danno perinatale le cui manifestazioni cliniche sono presenti sin dal momento della nascita ed hanno un decorso stabile.

La diagnosi generalmente richiede specifiche indagini di laboratorio su campioni di sangue e urine. In alcune malattie, si ricorre al dosaggio di attività enzimatiche nei leucociti o nei fibroblasti ottenuti mediante biopsia cutanea.

Per diverse malattie metaboliche è disponibile la diagnosi molecolare con la ricerca delle mutazioni dei diversi geni responsabili: si ricorre a tale indagine, oltre che per  scopi diagnostici, anche per le correlazioni genotipo-fenotipo, per l’individuazione degli eterozigoti e per la diagnosi prenatale.

Il trattamento delle malattie metaboliche ha compiuto notevoli progressi nell’ultima decade, migliorando il decorso, la qualità di vita e la sopravvivenza dei soggetti affetti. 

La terapia delle malattie metaboliche congenite è in relazione al deficit enzimatico da trattare, molte malattie ad esordio nel periodo neonatale hanno un decorso fatale se lo specifico trattamento non è iniziato immediatamente. Per alcune forme con quadri di encefalopatia acuta si ricorre all’emodialisi, al sodio-benzoato o fenilbutirrato per endovena.

La terapia enzimatica sostitutiva è applicata al trattamento di malattie lisosomiali come le mucopolisaccaridosi I, II e VI, la malattia di Gaucher, la malattia di Pompe e la malattia di Fabry.

Esiste poi l’apporto o la deplezione di alcuni metaboliti specifici come l’impiego della penicillamina nella malattia di Wilson, l’inibizione della sintesi dei metaboliti tossici come nella tirosinemia tipo I, la sospensione di alcune sostanze dall’alimentazione e l’utilizzo di vitamine e co-fattori (biotina, acido folico e acido folinico, vitamina B12, piridossina, riboflavina, tiamina, ubiquinone, vitamina C, vitamina E) in specifiche malattie metaboliche.

Il trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche è stato eseguito in casi selezionati di Sindrome di Hurler.

Recentemente, il trasferimento del gene integro mediante un vettore virale, in cellule ematopoietiche di alcuni bambini con Leucodistrofia metacromatica, ha consentito di rallentare l’esordio delle manifestazioni cliniche e il decorso della malattia, altrimenti fatale.

La diagnosi precoce è di notevole importanza per la possibilità di ricorrere tempestivamente ad un trattamento risolutivo ove disponibile, ad una terapia di supporto e dietetica e ad un consiglio genetico mirato.

A tale scopo, lo screening metabolico neonatale esteso alle malattie congenite del metabolismo rappresenta uno degli strumenti più avanzati della pediatria preventiva, consentendo la diagnosi precoce di una malattia prima dell’instaurarsi di danni cerebrali o danni agli organi irreversibili.

Per il test di screening si utilizza una tecnologia di analisi quali-quantitativa denominata spettrometria di massa tandem (MS/MS)che permette di analizzare diversi metaboliti contemporaneamente su una sola goccia di sangue. Dal tipo e dal livello di tali metaboliti rispetto a dei valori di riferimento, è possibile porre il sospetto di malattia metabolica fra un pannello predefinito di malattie.

Il test per lo screening neonatale esteso identifica i neonati a rischio per specifiche malattie congenite del metabolismo. Si tratta, pertanto di un “test di screening” predittivo e costituisce il momento iniziale di un percorso diagnostico che, proseguendo con l’esecuzione del “test di conferma” (biochimico, enzimatico e/o molecolare), consente la formulazione di una diagnosi certa.

Nell’insieme, i due livelli del percorso diagnostico conducono, attraverso un’appropriata valutazione clinico-anamnestica, al tempestivo accesso alle terapie disponibili e alla programmazione e organizzazione di un follow-up mirato da parte del centro clinico di riferimento.

Ad oggi, non tutte le regioni italiane hanno avviato un programma di screening neonatale esteso mediante MS-MS, ma è in corso uno studio del Ministero volto alla valutazione delle disuguaglianze territoriali in proposito, al fine di potere mettere a punto una strategia per lo sviluppo e l’applicazione di un programma nazionale di screening neonatale esteso che risponda a criteri di omogeneità, coerenza, efficacia e trasferibilità nei differenti contesti regionali.


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Data di pubblicazione: 4 novembre 2013, ultimo aggiornamento 4 novembre 2013